Hayat | Konular | Kitaplık | İcatlar | İletişim
DNA Hasarında Hikmetli Tamir
Çevreye bırakılan kimyevî atıkların canlılar üzerindeki menfî tesirlerinden biri, genetik yapıya verdiği hasardır. DNA’da (Deoksiribo Nükleik Asit) ortaya çıkacak hasarlar; DNA’nın kopyalanması (replikasyonu) ve haberci RNA’nın yapılması (transkripsiyonu) sırasında bazı hücre fonksiyonlarına tesir etmektedir.
DNA’nın kopyalanmasının birinci hikmeti, çoğalmadan önce, hücredeki bilginin iki katına çıkarılmasıdır. Bu kopyalama sırasında nadir de olsa, fonksiyonu bozucu sıra dışı farklılaşmalar (biyoloji biliminde buna ‘hata’ denmektedir) meydana gelmektedir. Bu ‘hata’ üreten mekanizma, DNA’da zaman zaman ortaya çıkan ve aslında yaşlanma, ölüm, hastalık gibi zahiren çirkin görünen süreçlere biyolojik bir perde olarak yaratılmıştır. Seyrek de olsa ortaya çıkabilen bu ‘hata’lar, Rahmâniyet’in bir tecellisi olarak yine genetik programa konulan tamir sistemleri ile düzeltilmektedir. Bu tamir mekanizmaları Yüce Yaratıcı tarafından öyle hassas ve hikmetli bir şekilde ayarlanmıştır ki, tekrarlanan hücre bölünmeleri esnasında genomun içinde kodlanmış şifrelerin en iyi şekilde muhafazası ve gelecek nesillerin atalarına benzemesi sağlanmaktadır. Bu sistem, bütün canlılarda bulunan birkaç proteinden meydana getirilmiştir. Bu proteinler DNA kopyalanmasından sonra ‘hata’lı kopyalanan DNA’ların tamirinde vazife görmektedir.
Nükleotid sayısı (genetik programın yazıldığı harfler) bakımından insana nazaran daha az genetik bilgi ihtiva eden E. coli bakterisinde canlıyı mutasyona karşı korumak için vazifelendirilmiş özel proteinler (MutS, MutL, MutH ve Uvr) yaratılmıştır. Henüz tam olarak aydınlatılmamış olmakla beraber, bunlardan birinin (MutS) DNA üzerindeki ‘hata’lı eşleşmeyi bulduğu ve diğerleri ile birlikte ‘hata’nın tamirinde vazife aldığı bilinmektedir.
Bu protein (MutS) DNA zinciri üzerindeki ‘hata’lı DNA eşleşmesinin nerede olduğunu sevk-i ilâhî ile tespit ederken, DNA üzerinde kendisi için ayrılmış hususi bölgeye bağlanmakta ve mutasyonun olup olmadığını ortaya çıkarmaktadır. Şâyet bu protein yanlış bir eşleşme tespit ederse, DNA’nın yapısında gerekli düzeltmeleri başlatmakta ve ‘hata’lı DNA zinciri tamir edilmektedir. Bu tamir proteininin ‘hata’lı eşleşmiş DNA ile kompleks bir yapı oluşturduğu ve bu kompleks molekülün DNA tamiri için zaruri olduğu çeşitli araştırmalarla gösterilmiştir. Tamir proteini DNA’ya bağlanmak ve şeklini değiştirmek gibi iki temel işle vazifelendirilmiştir.
Diğer bir tamir proteini (MutL) kendisine verilen hususi kabiliyetle DNA’daki yanlış eşleşmeyi DNA dizisinden çıkarır. Aktif durumdaki bu protein MutS ile münasebete geçmekte ve diğer proteini (MutH) DNA üzerinde kesme faaliyetine başlaması için uyarmaktadır. Bu uyarılma ayrıca tamirde vazife gören yeni bir proteinin (UvrD) DNA ile temasa geçmesinde rol alarak, DNA çift sarmalının hatalı kısımdan itibaren açılmasına vesile olmaktadır. MutM olarak isimlendirilen bir başka protein ise, makas gibi çalıştırılan bir enzim olarak DNA’yı keser. Bu protein, hatalı eşleşmiş bölgenin dizideki yerini kesin belirledikten sonra DNA’yı buradan keser. DNA üzerinde çentik açılmasında, buradan itibaren proteinin tek DNA zincirinin içine girmesinde ve protein ile DNA’nın bağlanmasında vazifeli olan bir protein (MutH), ayrıca, bir enzimi harekete geçirerek (UvrD helikaz enzimi) çentik bölgesine katılmaktadır. Yanlış sentezlenmiş DNA bölgesinin çıkarılma işlemi dört farklı kesme enzimin (ExoI, ExoVII, RecJ ve ExoX) vazifelendirilmesiyle olmaktadır. Doğru DNA sentezini yapmakla vazifeli DNA polimeraz ve ligaz enzimleri ise, ancak bu kesimlerden sonra tamir işlemini gerçekleştirebilmektedir.
DNA üzerindeki ‘hata’lı eşleşmeyi tamir eden mekanizma en mükemmel şekliyle insanda (MSHs, MSH2-3-4-5-6, MLHs proteinleri şeklinde) görülmektedir. İnsan vücudu gibi bir sarayın korunması için, onun hücrelerinde çalıştırılan tamir sisteminin mükemmel olması gerekir. Bakterilerdeki tamir proteinlerinden farklı olarak yüksek canlılardaki tamir proteinleri diğer proteinler ile daha kompleks bir yapı meydana getirir. Kudreti Sonsuz Rabb’imiz Ehadiyet ve Vahidiyet tecellileri olarak hem memelilere hem de mayalara beş adet ortak tamir proteini yerleştirmiştir. MSH2 mantarların mitokondrilerinde, MSH4 ve MSH5 üreme hücrelerinde aktivite göstermektedir. Bunlardan biri (MSH2), çekirdekteki DNA’ya ait hataların, diğer ikisi ise (MSH3 ve MSH6) ‘hata’lı eşlemelerin düzeltilmesinde rol alır.
Tamir sistemi, hücrenin bölünmesi sürecinde bütün genlerin doğru bir şekilde kopyalanmasında vazife verilen mekanizmalardan sadece biridir. Bu tamir sürecinin nasıl organize edildiği henüz tam olarak açıklığa kavuşturulamamıştır. Yıpranma, yaşlanma ve kanser gibi durumların ortaya çıkmasında bu tamir sistemlerinin zayıflaması veya devre dışı kalması gibi moleküler hâdiseler kaderin icraatına birer perde olarak görülmelidir. Tamir sisteminde tespit edilememiş olan diğer koruyucu faktörlerin ortaya konması, tamir sisteminin daha derin ve hassas anlaşılması için yeni bilgiler sağlayacaktır. Bu sistemin anlaşılmasıyla genlerde ortaya çıkan mutasyonların sebep olduğu tümörlerin tedavisi de aydınlatılacaktır.
Kaynaklar
-Jun SH, Kim TH and Ban C (2006) Title: DNA mismatch repair system - Classical and fresh roles.: FEBS J.
-Obmolova G, Ban C, Hsieh P & Yang W (2000) Crystal structures of mismatch repair protein MutS and its complex with a substrate DNA. Nature 407, 703–710.
-Junop MS, Obmolova G, Rausch K, Hsieh P & Yang W (2001) Composite active site of an ABC ATPase: MutS uses ATP to verify mismatch recognition and authorize DNA repair. Mol Cell 7, 1–12.
-Lamers MH, Winterwerp HH & Sixma TK (2003) The alternating ATPase domains of MutS control DNA mismatch repair. EMBO J 22, 746–756.
-Galio L, Bouquet C & Brooks P (1999) ATP hydrolysis-dependent formation of a dynamic ternary nucleoprotein complex with MutS and MutL. Nucleic Acids Res 27, 2325–2331.
-Hall MC & Matson SW (1999) The Escherichia coli MutL protein physically interacts with MutH and stimulates the MutH-associated endonuclease activity. J Biol Chem 274, 1306–1312.
-Hafe BD & Robertson SJ (2000) DNA mismatch repair and genetic instability. Annu Rev Genet 34,